Dějištěm GTA IV se tak jako při zahájení každé etapy série opět stane Říjen 2007fiktivní Liberty City - město volně inspirované New Yorkem, včetně jeho nepřehlédnutelných dominant a pamětihodností (Socha Svobody, náměstí Times Square, mrakodrap Empire State Building apod.). Jméno hlavního protagonisty původem z Ruska (Niko Bellic z traileru). GTAIV nabídne úplně novou úroveň svobodné hratelnosti - máte mít na výběr mraky činností. Své kontakty budete moci zavolat mobilním telefonem, ale narozdíl od předešlých dílů už nebudete něčím poskokem, nýbrž se sami rozhodnete, jak trávit čas, jestli splníte nějaký úkol nebo zda ho hodíte za hlavu a rozejdete se s jeho zadavatelem. Co dnes znamená americký sen? Pro nově příchozího Nico Belice z Evropy je to víra, že unikne před svou minulostí. Pro jeho bratrance Romana je to vize, že mohou nalézt budoucnost v Liberty City, vstupní bráně do země příležitostí. Jakmile se dostanou do dluhů a jsou vtaženi do zločineckého podsvětí právními podvody, zloději a sociopaty, zjistí, že se realita od jejich snu velmi liší. Uvědomí si, že žijí ve městě, které uctívá peníze a postavení, a je rájem na zemi pro ty, kteří je vlastní a živou noční můrou pro ty, kteří ne.